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Linagliptin

Handelsname: Trajenta®

Anwendungsgebiet: Monotherapie oder Kombinationstherapie mit anderen oralen Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2*

Pharmazeutischer Unternehmer: Boehringer Ingelheim International GmbH

Beginn des Verfahrens: 01.10.2011 bzw. 01.09.2012 (erneute Nutzenbewertung)

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 29.03.2012 bzw. 21.02.2013 (erneute Nutzenbewertung)

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle*


a) Monotherapie
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid, Glimepirid) Zusatznutzen gilt als nicht belegt
b) Zweifachkombinationstherapie mit Metformin
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid, Glimepirid) und Metformin Zusatznutzen gilt als nicht belegt
c) Dreifachkombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin
Metformin und Humaninsulin Zusatznutzen gilt als nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.


Zusammenfassung:

Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung hat der Hersteller ein Dossier eingereicht, in dem er Linagliptin zwar gegen ein anderes Gliptin verglichen hat, nicht jedoch gegen die vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie. Das Dossier wurde deshalb als formal unvollständig erachtet. In der Konsequenz gilt der Zusatznutzen von Linagliptin als nicht belegt (Beschluss vom 29.03.2012).

Im Zuge der 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes wurde es pharmazeutischen Unternehmern ermöglicht, bei bis zum 31.12.2012 veröffentlichten G-BA-Beschlüssen jederzeit eine erneute Nutzenbewertung zu beantragen, wenn der Zusatznutzen des zu bewerteten Wirkstoffs wegen eines unvollständigen Dossiers – also auch bei Wahl einer nicht adäquaten zweckmäßigen Vergleichstherapie – als nicht belegt gilt. § 35 Abs. 5b SGB V

Die erneute Nutzenbewertung für Linagliptin hat jedoch zu keinen anderen Ergebnissen geführt (Beschluss vom 21.02.2013). Nachfolgend weitere Infos:

Ganzen Text anzeigen

Für die Monotherapie und die Dreifachkombinationstherapie konnte der Hersteller keine direkt vergleichenden Studien vorlegen. Die zum indirekten Vergleich eingereichten Studien waren aus Sicht des G-BA nicht zum Beleg eines Zusatznutzens geeignet. Damit gilt der Zusatznutzen weiterhin als nicht belegt.

Zur Bewertung der Zweifachtherapie mit Metformin stand die direkt vergleichende Studie 1218.20 zur Verfügung, in der Linagliptin und Metformin gegen Glimepirid und Metformin über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht wurden. Im Linagliptin-Arm wurde eine fixe Wirkstoffdosis unabhängig vom erreichten Blutzuckerwert gegeben. Im Glimepirid-Arm hingegen wurde ein Blutzuckerzielwert vorgegeben. In den ersten 12 Wochen der Behandlung wurde die Glimepirid-Dosis in 4-wöchigen Intervallen hochtitriert, solange die Nüchternblutzuckerwerte über 110 mg/dl lagen. Danach sollte die Glimepirid-Dosis beibehalten werden. Der Blutzucker und der HbA1c sanken unter Glimepirid stärker als unter Linagliptin.

Nach Ansicht des G-BA ist nicht auszuschließen, dass die unterschiedlichen Therapieeffekte durch die unterschiedlichen Therapiestrategien für Linagliptin und Glimepirid induziert worden sind. Auch die europäische Zulassungsbehörde (EMA) hatte hierzu im European Public Assessment Report (EPAR) bereits festgestellt, dass der positive Effekt von Linagliptin auf die Hypoglykämierate bei einer geringeren blutzuckersenkenden Wirksamkeit überschätzt sein könnte.

Die Studie 1218.20 war als Nicht-Unterlegenheitsstudie angelegt. Dieser Nachweis konnte zwar erbracht werden, jedoch wird auch von der EMA der Grenzwert für die Nicht-Unterlegenheit von 0,35% für die HbA1c-Senkung als zu weit kritisiert. Nach Ansicht des G-BA muss die klinische Relevanz des vom Hersteller prospektiv festgelegten Nicht-Unterlegenheits-Kriteriums in diesem Zusammenhang kritisch hinterfragt werden. Nach 104 Wochen betrug die absolute HbA1c-Senkung im Linagliptin-Arm 0,16% gegenüber 0,36% im Glimepirid-Arm. Im Linagliptin-Arm beendeten 5,8% der Patienten, im Glimepirid-Arm hingegen nur 1,9% der Patienten die Studie wegen fehlender Wirksamkeit.

Hinzu kommt, dass das blutzuckersenkende Potenzial von Glimepirid wegen Beibehaltung der Dosis nach der Titrationsphase nicht voll ausgeschöpft werden konnte. Ein weiterer Kritikpunkt des G-BA betrifft den als Einschlusskriterium gewählten unteren Wert des HbA1c von 6,5%. Da in Leitlinien ein Zielkorridor von 6,5% bis 7,5% angegeben ist, erscheint fraglich, ob für einen Teil der Patienten eine Therapieintensivierung – wie in Studie 1218.20 zum Teil vorgenommen – überhaupt angezeigt war.

In der Gesamtschau sieht der G-BA einen Zusatznutzen von Linagliptin in Kombination mit Metformin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Glimepirid und Metformin als nicht belegt.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

In anderen Studien wurde eine erhöhte Rate von Pankreatitis gefunden. Die EMA hat im September 2012 eine Änderung der Produktinformation für Linagliptin verfügt, in der auf das erhöhte Risiko hingewiesen wird.

Auch die US-Zulassungsbehörde FDA hat im selben Monat einen entsprechenden Hinweis verfügt.