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Vildagliptin

Handelsname: Galvus®/Jalra®/Xiliarx®

Anwendungsgebiet: Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2*

Pharmazeutischer Unternehmer: Novartis Pharma GmbH

Beginn des Verfahrens: 1. April 2013

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 1. Oktober 2013

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie  Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens 
Diabetes mellitus Typ 2*


a) Monotherapie, bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend therapiert sind und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid od. Glimepirid) Zusatznutzen ist nicht belegt
b) Zweifachkombination Vildagliptin mit Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid od. Glimepirid) und Metformin Zusatznutzen ist nicht belegt
c) Zweifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen eines Sulfonylharnstoffes unzureichend eingestellt ist und bei denen Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten ungeeignet ist
Humaninsulin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid od. Glimepirid)** Zusatznutzen ist nicht belegt
d) Dreifachkombination Vildagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen
Humaninsulin + Metformin*** Zusatznutzen ist nicht belegt
e) Kombination Vildagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung zusätzlich zu einer stabilen Insulindosis zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen
Humaninsulin + Metformin*** Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.
** ggf. nur Therapie mit Humaninsulin
*** ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin nicht ausreichend wirksam ist


Zusammenfassung:

Vildagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor, der den Spiegel der aktiven Inkretinhormone erhöht und so die Blutzuckerkontrolle verbessert. Der Wirkstoff ist seit 2007 in Deutschland zugelassen. Die Nutzenbewertung erfolgte für die fünf oben genannten Anwendungsgebiete.

Im Anwendungsgebiet a) sieht der G-BA den vom pharmazeutischen Unternehmer (pU) vorgelegten indirekten Vergleich gegen Glimepirid mit Hilfe eines Brückenkomparators als nicht geeignet, um eine Aussage zum Zusatznutzen zu treffen. Gründe hierfür sind unter anderem, dass die Anwendungsvoraussetzung (Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikation) bei den meisten Studienteilnehmern nicht erfüllt war und dass sich die Titrationsphasen für die Sulfonylharnstoff-Titration in den Studien hinsichtlich der Zielwertvorgaben und Dosierungen unterschieden. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Für das Anwendungsgebiet b) legte der pU vier randomisierte, kontrollierte Studien vor, die Vildagliptin und Metformin direkt mit Glimepirid und Metformin vergleichen. Die Zulassungsstudie wurde zwar berücksichtigt, der G-BA sieht diese jedoch nicht als geeignet an, den Zusatznutzen zu bewerten. Ausschlaggebend ist die fehlende Vergleichbarkeit der Studienarme. Dies ist insbesondere durch die intensive Titration im Glimepirid-Arm in 2 mg-Schritten sowie die hohe, wenn auch zulassungskonforme Anfangsdosierung von Glimepirid (2 mg/Tag) bedingt. Für einen Teil der Patienten wäre eventuell auch eine Initialdosis von 1 mg/Tag ausreichend gewesen. Der niedrige Nüchtern-Blutglukosewert von >100mg/dl, ab dem eine Dosiserhöhung des Sulfonylharnstoffes vorgegeben war, wird kritisch gesehen. Dieser Wert liegt bereits im unteren Bereich des in aktuellen Leitlinien empfohlenen Zielwertbereichs. Zudem liegt auch der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn mit 7,3% bereits im laut Leitlinien empfohlenen Zielkorridor von 6,5% bis 7,5%. Nach heutigen Erkenntnissen ist somit fraglich, ob für einen Teil der Patienten überhaupt eine Therapieintensivierung angezeigt war. Ausschlaggebend für die Nichtberücksichtigung der weiteren Studien ist unter anderem die nicht patientenindividuelle Anpassung der Metformindosis (Fixdosis). Der Zusatznutzen ist somit nicht belegt.

Für die Anwendungsgebiete c) uns d) hat der pU keine Daten vorgelegt. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Für das Anwendungsgebiet e) legte der pU Daten aus einer placebokontrollierten, randomisierten Studie vor, die Vildagliptin/Metformin und Insulin mit Placebo/Metformin und Insulin vergleicht. Es wurde lediglich die Subgruppe mit Metformin-Vorbehandlung ausgewertet. Der G-BA bewertet die Studie als ungeeignet für den Nachweis eines Zusatznutzens, insbesondere da im Vergleichsarm eine individuelle Anpassung der Insulintherapie weitgehend untersagt war. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation von Vildagliptin auf ihrer Internetseite zur Verfügung:

Fachinformation Galvus®

Fachinformation Jalra®

Fachinformation Xiliarx®

Nach der Markteinführung von Vildagliptin wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer aktuellen Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP-1-basierten Therapie (u.a. Vildagliptin) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht vorgenommen werden kann.