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Vildagliptin/Metformin

Handelsname: Eucreas®/Icandra®/Zomarist®

Anwendungsgebiet: Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2*

Pharmazeutischer Unternehmer: Novartis Pharma GmbH

Beginn des Verfahrens: 01.04.2013

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 01.10.2013

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
Diabetes mellitus Typ 2*


a) Zweifachkombination Vildagliptin/Metformin bei Patienten, deren Blutzucker trotz Monotherapie mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin alleine unzureichend eingestellt ist
Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid od. Glimepirid) Zusatznutzen ist nicht belegt
b) Dreifachkombination Vildagliptin/Metformin mit Sulfonylharnstoff bei Patienten, die mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt werden können
Humaninsulin + Metformin** Zusatznutzen ist nicht belegt
c) Kombination Vildagliptin/Metformin mit Insulin, wenn eine stabile Insulindosis und Metformin allein zu keiner adäquaten glykämischen Kontrolle führen
Humaninsulin + Metformin** Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.
** ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin nicht ausreichend wirksam ist


Zusammenfassung:

Vildagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor, der den Spiegel der aktiven Inkretinhormone erhöht und wahrscheinlich hierdurch die Blutzuckerkontrolle verbessert. Die Nutzenbewertung erfolgte für die drei oben genannten Anwendungsgebiete; sie wurde für die Fixkombination Vildagliptin/Metformin anhand derselben Studien durchgeführt, die auch für die korrespondierenden Indikationen in der Bewertung von Vildagliptin zugrunde gelegt wurden.

Für das Anwendungsgebiet a) legte der pharmazeutische Unternehmer (pU) vier randomisierte, kontrollierte Studien vor, die Vildagliptin + Metformin direkt mit Glimepirid + Metformin vergleichen. Die Zulassungsstudie wurde zwar berücksichtigt, der G-BA sieht diese jedoch nicht als geeignet an, den Zusatznutzen zu bewerten. Ausschlaggebend ist die fehlende Vergleichbarkeit der Studienarme: Es wird insbesondere auf die intensive Titration im Glimepirid-Arm in 2-mg-Schritten sowie die hohe, wenn auch zulassungskonforme Anfangsdosierung von Glimepirid (2 mg/Tag) verwiesen. Für einen Teil der Patienten wäre eventuell auch eine Initialdosis von 1 mg/Tag ausreichend gewesen. Der niedrige Nüchtern-Blutglukosewert von >100mg/dl, ab dem eine Dosiserhöhung des Sulfonylharnstoffs vorgegeben war, wird kritisch gesehen. Dieser Wert liegt bereits im unteren Bereich des in aktuellen Leitlinien empfohlenen Zielwertbereichs.

Zudem liegt auch der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn mit 7,3% bereits im laut Leitlinien empfohlenen Zielkorridor von 6,5% bis 7,5%. Nach heutigen Erkenntnissen ist somit fraglich, ob für einen Teil der Patienten überhaupt eine Therapieintensivierung angezeigt war. Ausschlaggebend für die Nichtberücksichtigung der weiteren Studien ist unter anderem die nicht patientenindividuelle Anpassung der Metformindosis (Fixdosis). Der Zusatznutzen ist somit nicht belegt.

Für das Anwendungsgebiet b) hat der pU keine Daten vorgelegt. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Für das Anwendungsgebiet c) legte der pU Daten aus einer placebokontrollierten, randomisierten Studie vor, die Vildagliptin/Metformin + Insulin mit Placebo/Metformin + Insulin vergleicht. Es wurde lediglich die Subgruppe mit Metformin-Vorbehandlung ausgewertet. Der Gemeinsame Bundesausschuss bewertet die Studie als ungeeignet für den Nachweis eines Zusatznutzens, insbesondere da im Vergleichsarm eine individuelle Anpassung der Insulintherapie weitgehend untersagt war. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation von Vildagliptin/Metformin auf ihrer Internetseite zur Verfügung:

Fachinformation Eucreas®

Fachinformation Icandra®

Fachinformation Zomarist®

Nach der Markteinführung von Vildagliptin wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer aktuellen Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP-1-basierten Therapie (u.a. Vildagliptin) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht vorgenommen werden kann.