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Sitagliptin

Handelsname: Januvia®, Xelevia®

Anwendungsgebiet: Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2*

Pharmazeutischer Unternehmer: MSD SHARP & DOHME GmbH

Beginn des Verfahrens: 01.04.2013

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 01.10.2013

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
Diabetes mellitus Typ 2 a) Monotherapie bei Patienten, bei denen Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist:
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid o. Glimepirid) Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
b) Zweifachkombination Sitagliptin mit Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Metformin-Monotherapie den Blutzucker nicht ausreichend senken
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid o. Glimepirid) + Metformin Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
c) Zweifachkombination Sitagliptin mit Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus eine Sulfonylharnstoff-Monotherapie in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senken und wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit nicht geeignet ist
Humaninsulin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid o. Glimepirid)** Zusatznutzen ist nicht belegt
d) Dreifachkombination Sitagliptin mit Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus eine Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln den Blutzucker nicht ausreichend senken
Humaninsulin + Metformin*** Zusatznutzen ist nicht belegt
e) Kombination Sitagliptin mit Insulin (mit und ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken
Humaninsulin + Metformin**** Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.
** ggf. Therapie nur mit Humaninsulin
*** ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin nicht ausreichend wirksam ist
**** ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin gemäß Fachinformation unverträglich oder nicht ausreichend wirksam ist


Zusammenfassung:

Sitagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DDP-4)-Inhibitor, der den Spiegel der aktiven Inkretinhormone erhöht und so die Blutzuckerkontrolle verbessert. Der Wirkstoff ist in Deutschland seit 2007 zugelassen. Die Nutzenbewertung für Sitagliptin führt auf den Bestandsmarktaufruf zurück, den der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für die Gliptine veranlasst hatte. 

Die Nutzenbewertung erfolgte für die fünf oben genannten Anwendungsgebiete a) bis e).

Im Anwendungsgebiet a) legte der pharmazeutische Unternehmer (pU) eine direkt vergleichende Studie gegen Glimepirid sowie elf kontrollierte Studien für einen indirekten Vergleich vor. Keine dieser Studien wurde bei der Nutzenbewertung berücksichtigt, da die Studienpopulation nicht die Bedingung der Zulassung (Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin) abbildet.

Zusätzlich reichte der pU drei direkt vergleichende Studien gegen Glipizid ein. Hiervon konnte nur eine Teilpopulation einer Studie (P063) von Patienten mit einer mäßigen Nierenfunktionsstörung ausgewertet werden. Es zeigte sich bei den bestätigten symptomatischen Hypoglykämien (Blutzucker ≤ 50 mg/dl) ein statistisch signifikanter Vorteil für Sitagliptin. Zwar zeigte sich auch hinsichtlich der Gesamtmortalität ein statistisch signifikantes Ergebnis zugunsten von Sitagliptin, dabei hing die Signifikanz des Ergebnisses jedoch von der korrekten Zuordnung eines einzigen Patienten ab. Unabhängig davon war die Studie nicht darauf ausgerichtet, Unterschiede der Mortalität zu erfassen. Dieses Ergebnis bezieht der G-BA daher nicht in die Bewertung des Zusatznutzens ein.

In der Gesamtschau ergibt sich für das Anwendungsgebiet a) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen, der durch die statistisch signifikant geringere Rate bei den symptomatischen Hypoglykämien begründet ist. Die Aussagesicherheit ist u.a. eingeschränkt, da fraglich ist, ob sich die Ergebnisse auch auf Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Metformin-Unverträglichkeit übertragen lassen.

Für das Anwendungsgebiet b) legte der pU zum einen eine direkt vergleichende Studie (P803) vor, in der Glimepirid im Vergleichsarm in 1- bis 2-mg-Schritten titriert und Sitagliptin in fester Dosierung verabreicht wurde. Die HbA1c-Werte im Studienverlauf zeigten in beiden Studienarmen ein weitgehend einheitliches Bild. Symptomatische Hypoglykämien traten unter Sitagliptin statistisch signifikant seltener auf als unter Glimepirid. Die Therapieabbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse war statistisch signifikant häufiger unter Sitagliptin als unter der Vergleichstherapie.

Zum anderen wurde eine Studie (P024) bewertet, in der Sitagliptin plus Metformin vs. Glipizid plus Metformin untersucht wurde. Im Vergleichsarm mit Glipizid erfolgte eine Dosistitration, während Sitagliptin in fester Dosierung verabreicht wurde. Wieder bestand ein weitgehend einheitliches Bild bezüglich der zeitlichen HbA1c-Verläufe. Bei der Gesamtmortalität, den symptomatischen Hypoglykämien und den schweren Hypoglykämien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sitagliptin. Alle neun Todesfälle, die in der Studie eintrafen, traten bei Männern auf (unter Sitagliptin ein Todesfall, unter Glipizid acht Todesfälle).

Der G-BA kommt in der Gesamtschau zu dem Ergebnis, dass für das Anwendungsgebiet b) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vorliegt. Dieser wird mit der statistisch signifikant geringeren Rate von bestätigten symptomatischen Hypoglykämien unter Sitagliptin begründet. Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität und zu den schweren Hypoglykämien gehen nicht in die Bewertung des Zusatznutzens ein. Der Unterschied bei der Gesamtmortalität konnte nur in einer Studie (P024) gezeigt werden, in der anderen Studie (P803) dagegen nicht. Darüber hinaus waren die Studien nicht darauf angelegt, Unterschiede in der Gesamtmortalität aufzeigen. Auch die Ergebnisse zu den schweren Hypoglykämien waren nur in der Studie P024 statistisch signifikant. Dem gegenüber steht eine höhere Rate von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse unter Sitagliptin in der Studie P803. Die Aussagesicherheit wurde in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet, da u.a. für einen Teil der Patienten fraglich ist, ob eine Therapieintensivierung angezeigt war.

Für die Anwendungsgebiete c) und d) hat der pU keine Daten vorgelegt. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Für das Anwendungsgebiet e) legte der pU eine Studie vor, deren Studienpopulation nicht mit der Zielpopulation übereinstimmt. Die Studienpatienten erhielten neben Insulin plus Metformin noch andere orale Antidiabetika; für diese Begleitmedikation ist Sitagliptin plus Insulin jedoch nicht zugelassen. Der Zusatznutzen ist nicht belegt.

Der Beschluss wurde wie bei anderen Gliptinen mit einem Zusatznutzen auf zwei Jahre befristet, da bisher noch keine Endpunktstudien für Sitagliptin vorliegen. Die Ergebnisse einer solchen Studie werden 2015 erwartet.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung: Januvia bzw. Xelevia.

Nach Markteinführung gab es Spontanberichte von Fällen akuter Pankreatitis als Nebenwirkung von Sitagliptin. Die Patienten sollen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer aktuellen Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP1-basierten Therapie (u.a. Sitagliptin) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht vorgenommen werden kann.