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Sitagliptin/Metformin

Handelsname: Janumet®, Velmetia®

Anwendungsgebiet: Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2*

Pharmazeutischer Unternehmer: MSD SHARP & DOHME GmbH

Beginn des Verfahrens: 01.04.2013

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 01.10.2013

Inhalt des Beschlusses:

Indikation  zweckmäßige Vergleichstherapie  Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens 
Diabetes mellitus Typ 2 a) Zweifachkombination Sitagliptin/Metformin zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt
Metformin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid o. Glimepirid) Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
b) Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken
Humaninsulin + Metformin** Zusatznutzen ist nicht belegt
c) Dreifachkombination Sitagliptin/Metformin mit Insulin als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken
Humaninsulin + Metformin** Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.
** ggf. Therapie nur mit Humaninsulin, wenn Metformin nicht ausreichend wirksam ist


Zusammenfassung:

Sitagliptin ist ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DDP-4)-Inhibitor, der den Spiegel der aktiven Inkretinhormone erhöht und so die Blutzuckerkontrolle verbessert. Die Nutzenbewertung für Sitagliptin führt auf den Bestandsmarktaufruf zurück, den der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für die Gliptine veranlasst hatte.

Die frühe Nutzenbewertung erfolgte für die oben genannten Anwendungsgebiete a) bis c) und wurde für die Fixkombination Sitagliptin/Metformin anhand derselben Studien durchgeführt, die auch für die korrespondierenden Indikationen in der Bewertung von Sitagliptin zugrunde gelegt wurden.

Für das Anwendungsgebiet a) legte der pharmazeutische Unternehmer (pU) zum einen eine direkt vergleichende Studie (P803) vor, in der Glimepirid im Vergleichsarm in 1- bis 2-mg-Schritten titriert und Sitagliptin in fester Dosierung verabreicht wurde. Die HbA1c-Werte im Studienverlauf zeigten in beiden Studienarmen weitgehend ein einheitliches Bild. Symptomatische Hypoglykämien traten unter Sitagliptin statistisch signifikant seltener auf als unter Glimepirid. Die Therapieabbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse war unter Sitagliptin statistisch signifikant häufiger als unter der Vergleichstherapie.

Zum anderen wurde eine Studie (P024) bewertet, in der Sitagliptin plus Metformin vs. Glipizid plus Metformin untersucht wurde. Im Vergleichsarm mit Glipizid erfolgte eine Dosistitration, während Sitagliptin in fester Dosierung verabreicht wurde. Wieder bestand ein weitgehend einheitliches Bild hinsichtlich der zeitlichen HbA1c-Verläufe. Bei der Gesamtmortalität, den symptomatischen Hypoglykämien und den schweren Hypoglykämien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sitagliptin. Alle neun Todesfälle, die in der Studie eintrafen, traten bei Männern auf (unter Sitagliptin 1 Todesfall; unter Glipizid 8 Todesfälle).

Der G-BA kommt in der Gesamtschau zu dem Ergebnis, dass für das Anwendungsgebiet a) ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vorliegt. Dieser wird begründet mit der statistisch signifikant geringeren Rate von bestätigten symptomatischen Hypoglykämien unter Sitagliptin. Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität und zu den schweren Hypoglykämien gehen nicht in die Bewertung des Zusatznutzens ein. Der Unterschied bei der Gesamtmortalität konnte nur in einer Studie (P024) gezeigt werden, in der anderen Studie (P803) dagegen nicht. Darüber hinaus waren die Studien nicht darauf angelegt, Unterschiede in der Gesamtmortalität aufzeigen. Auch die Ergebnisse zu den schweren Hypoglykämien waren nur in der Studie P024 statistisch signifikant. Dem gegenüber steht eine höhere Rate von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse unter Sitagliptin in der Studie P803. Die Aussagesicherheit wurde in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet, da u.a. für einen Teil der Patienten fraglich ist, ob eine Therapieintensivierung angezeigt war.

Für das Anwendungsgebiet b) hat der pU keine Daten vorgelegt. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Für das Anwendungsgebiet c) legte der pU eine Studie vor, deren Studienpopulation nicht mit der Zielpopulation übereinstimmt. Die Studienpatienten erhielten neben Insulin plus Metformin noch andere orale Antidiabetika; für diese Begleitmedikation ist Sitagliptin plus Insulin jedoch nicht zugelassen. Der Zusatznutzen ist nicht belegt.

Der Beschluss wurde wie bei den anderen Gliptinen mit einem Zusatznutzen auf zwei Jahre befristet, da bisher noch keine Endpunktstudien für Sitagliptin vorliegen. Die Ergebnisse einer solchen Studie werden 2015 erwartet.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung: Janumet bzw. Valmetia.

Nach Markteinführung gab es Spontanberichte von Fällen akuter Pankreatitis als Nebenwirkung von Sitagliptin. Die Patienten sollen über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

In einer aktuellen Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer GLP1-basierten Therapie (u.a. Sitagliptin) ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht vorgenommen werden kann.