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Ledipasvir/Sofosbuvir

Handelsname: Harvoni®

Anwendungsgebiet: Behandlung der chronischen Hepatitis C bei Erwachsenen*

Pharmazeutischer Unternehmer: Gilead Sciences

Beginn des Verfahrens: 01.12.2014

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 21.05.2015

Inhalt des Beschlusses:

Zweckmäßige Vergleichstherapie  Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens 
a) Therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose, Genotyp 1 (Ledipasvir/Sofosbuvir) 
duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) oder Triple-Therapie (Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin) Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen 
b) Therapienaive Erwachsene mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 1 (Ledipasvir/Sofosbuvir) 
duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin)  Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen 
c) Therapieerfahrene Erwachsene ohne und mit Zirrhose, Genotyp 1 (Ledipasvir/Sofosbuvir) 
duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) oder Triple-Therapie (Kombination aus einem Proteaseinhibitor (Boceprevir oder Telaprevir), Peginterferon alfa und Ribavirin) Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
d) Therapienaive und -erfahrene Erwachsene mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 3 (Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin) 
duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) Zusatznutzen ist nicht belegt
e) Therapienaive und -erfahrene Erwachsene, Genotyp 4 (Ledipasvir/Sofosbuvir)
duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
f) Therapienaive und -erfahrene Erwachsene mit HIV-Koinfektion, Genotyp 1 (Ledipasvir/Sofosbuvir)
duale Therapie (Kombination aus Peginterferon alfa und Ribavirin) Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
g) Erwachsene mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1 (Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin)
Best-Supportive-Care** Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation. ** Als „Best Supportive Care“ wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.

Zusammenfassung:

Ledipasvir/Sofosbuvir ist zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C zugelassen und ermöglicht eine interferonfreie Therapie. Dies ist ein wesentlicher Therapiefortschritt, insbesondere für Patienten mit Genotyp 1, deren Chance für das Erreichen eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) unter Behandlung mit pegyliertem Interferon und Ribavirin teilweise unter 50 % liegt.

Für die Nutzenbewertung reichte der pharmazeutische Unternehmer die gepoolten Ergebnisse aus Studienarmen offener randomisierter klinischer Studien ein und führte indirekte (historische) Vergleiche mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT) durch. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat Ledipasvir/Sofosbuvir in fast allen Subgruppen einen Zusatznutzen gegenüber der zVT zugesprochen.

Subgruppe a

Für therapienaive Patienten ohne Leberzirrhose mit Genotyp 1 lagen drei Studien mit insgesamt 650 Patienten vor, in denen 94 % nach 8-wöchiger bzw. 97,6 % nach 12-wöchiger Therapie einen SVR erreichten. Das relative Risiko (RR), nach 12-wöchiger Behandlung nicht auf Ledipasvir/Sofosbuvir anzusprechen (Non-Response, NR), lag im Vergleich zur zVT bei 0,1. Aufgrund dieses dramatischen Effekts wurde ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet.

Subgruppe b

Zur Bewertung des Zusatznutzens für therapienaive Patienten mit kompensierter Leberzirrhose und Genotyp 1 lagen zwei randomisierte offene Studien mit insgesamt 80 Patienten vor, für die ein historischer Vergleich gegen die zVT durchgeführt wurde. Nach 24-wöchiger Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir erreichten 97 % einen SVR. Auf der Basis dieses dramatischen Effekts (RR für NR 0,05) wurde ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen konsentiert.

Subgruppe c

Für therapieerfahrene Patienten mit und ohne kompensierte Leberzirrhose und Genotyp 1 lagen fünf randomisierte offene Studien mit insgesamt 413 Patienten vor, für die ein historischer Vergleich zur zVT durchgeführt wurde. Aufgrund des dramatischen Effekts auf das RR ein Non-Responder zu sein (RR für NR 0,04) wurde ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen konsentiert.

Subgruppe d

Für therapienaive Patienten mit kompensierter Leberzirrhose und therapieerfahrene Patienten mit Genotyp 3 lag lediglich eine Studie vor, in der die Patienten nur 12 Wochen und damit nicht zulassungskonform behandelt wurden. Vor diesem Hintergrund wurde der Zusatznutzen gegenüber der zVT als nicht belegt angesehen.

Subgruppe e

Für therapienaive und -erfahrene Patienten mit Genotyp 4 hat der pharmazeutische Unternehmer zwei einarmige Studien mit insgesamt 65 Patienten eingereicht, von denen 94 % einen SVR erreichten. Der G-BA leitete daraus im Einklang zu den vorherigen Beschlüssen von Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen ab. Dies wurde damit begründet, dass zumindest von einer Vergleichbarkeit der SVR-Raten auszugehen, jedoch eine interferonfreie und im Vergleich zur zVT auch deutlich kürzere Behandlung mit einer geringeren Rate an Nebenwirkungen verbunden ist.

Subgruppe f

Für therapienaive und -erfahrene Patienten mit einer HIV-Koinfektion und Genotyp 1 (mit und ohne Zirrhose) lagen zwei randomisierte, offene Studien mit insgesamt 385 Patienten vor. Die in diesen Studien nach 12-wöchiger Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir beobachteten SVR-Raten (98 % bzw. 96 %) lagen bei diesen Patienten in derselben Größenordnung wie bei Patienten mit Genotyp 1 ohne HIV-Koinfektion und deutlich höher als nach einer 48-wöchigen Behandlung mit der zVT. Für Patienten mit Zirrhose lagen nur Daten für eine zwölfwöchige Therapie vor. Die Fachinformation sieht jedoch in der Regel eine Behandlungsdauer von 24 Wochen als adäquat an. Da jedoch die SVR-Raten für Zirrhose-Patienten schon nach 12 Wochen in einer vergleichbaren Größenordnung wie für Nicht-Zirrhose-Patienten lagen, wurde für die gesamte Patientengruppe der HIV-Koinfizierten ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen konsentiert.

Subgruppe g

In der SOLAR-1 Studie erreichten von den insgesamt 85 Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Leberzirrhose vor und nach Lebertransplantation nach 24-wöchiger Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin 75 bis 89 % einen SVR. Da eine Behandlung mit Interferon in diesem Stadium kontraindiziert ist, wurde Best Supportive Care als zVT festgelegt. Die Raten der schweren unerwünschten Nebenwirkungen (SUE) lagen zwischen 35 und 75 %, unter Berücksichtigung eines direkten kausalen Zusammenhanges mit der Studienmedikation mit 8 % jedoch deutlich niedriger, da ein großer Teil der SUE eher auf die Grunderkrankung zurückzuführen war. Da kein Vergleich mit der zVT durchgeführt wurde und aufgrund der hohen SUE-Raten keine quantitative Nutzen-Risiko-Abwägung möglich war, wurde ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen konsentiert. Die ebenfalls in der SOLAR-1 Studie randomisierten Patienten nach Lebertransplantation mit Leberfibrose im Stadium F0-F3 bzw. kompensierter Leberzirrhose wurden in den Patientengruppen 1a bis c subsummiert.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir soll durch in der Therapie von Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion erfahrenen Ärzten erfolgen.

In einem Rote-Hand-Brief informiert der pharmazeutische Unternehmer ...

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... in Abstimmung mit der EMA und dem Bundesinstitut für Arzneimittel (BfArM) über ein Risiko für schwerwiegende Bradykardien oder Herzblock bei gleichzeitiger Einnahme von Ledipasvir/Sofosbuvir und dem Antiarrhythmikum Amiodaron. Die bradykarden Rhythmusstörungen wurden innerhalb von Stunden bis zu zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir beobachtet.

Im Rote-Hand-Brief wird empfohlen, Amiodaron nur dann gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuvir anzuwenden, wenn andere Antiarrhythmika nicht gegeben werden können. In diesem Fall sollen die Patienten insbesondere in den ersten Wochen nach Therapiebeginn engmaschig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron ist eine angemessene Überwachung auch bei denjenigen Patienten notwendig, die Amiodaron innerhalb der vorangegangenen Monate abgesetzt haben und bei denen nun eine Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir begonnen werden soll. Darüber hinaus sollen Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Amiodaron erhalten, über die Symptome bradykarder Rhythmusstörungen informiert und angewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn diese Symptome auftreten.

Für HCV-Patienten mit einer HIV-Koinfektion (Genotypen 3 und 4) sowie für HCV-Patienten mit dekompensierter Zirrhose (Genotyp 4) und HCV-Patienten nach einer Lebertransplantation (Genotyp 4) liegen keine bzw. nur Daten für eine sehr begrenzte Patientenzahl vor. Bei „Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation (ohne dekompensierte Zirrhose, Genotypen 1 und 4)“ soll Ledipasvir/Sofosbuvir über 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin gegeben werden. Rote-Hand-Brief vom 12.05.2015