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Isavuconazol

Handelsname: Cresemba®

Anwendungsgebiet: Behandlung der invasiven Aspergillose und der Mukormykose*

Pharmazeutischer Unternehmer: Basilea Pharmaceutica International

Beginn des Verfahrens: 15. November 2015

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 4. Mai 2016

Inhalt des Beschlusses:

Indikation

zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens

Behandlung der invasiven Aspergillose und der Mukormykose bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit Amphotericin B nicht angemessen ist*

Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens auf Grundlage der Zulassungsstudien

Zusatznutzen ist nicht quantifizierbar

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.


Zusammenfassung:

Invasive Aspergillose und Mukormykose sind potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen, die fast ausschließlich bei immunsupprimierten Patienten auftreten und ein sehr hohes Mortalitätsrisiko haben. In den Leitlinien werden für die invasive Aspergillose Voriconazol und für die Mukormykose liposomales Amphothericin B empfohlen.

Der Wirkstoff Isavuconazol gehört zu den Azol-Antimykotika. Er wirkt fungistatisch, indem er die Biosynthese von Ergosterol hemmt (ein essenzieller Bestandteil der Zellmembran von Pilzen) und damit insbesondere die Funktion membranständiger Enzyme und Transportproteine stört. Als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) gilt der medizinische Zusatznutzen von Isavuconazol bereits durch die Zulassung als belegt. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bewertet ausschließlich das Ausmaß des Zusatznutzens auf der Grundlage der Zulassungsstudien.

Der Hersteller legte für das Anwendungsgebiet invasive Aspergillose die doppelblinde, randomisierte und gegen Voriconazol kontrollierte multizentrische Phase-III-Zulassungsstudie SECURE vor. In dieser wurden in beiden Behandlungsarmen jeweils 258 Patienten bis zu 84 Tage (12 Wochen) lang behandelt. Ziel der Studie war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Isavuconazol hinsichtlich des primären Endpunktes, dem Gesamtüberleben bis zum Tag 42.

Da im klinischen Alltag eine genaue Diagnosestellung oft nicht möglich ist und häufig erst post mortem erfolgen kann, ein möglichst früher Behandlungsbeginn jedoch für die Prognose der Patienten essentiell ist, erfolgt die Behandlung auf Basis einer Verdachtsdiagnose. Deshalb wurde für die Bewertung nicht nur die myITT-Population (Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose basierend auf zytologischem, histologischem, kulturellem oder Galactomannan-Test), sondern auch die ITT-Population (randomisierte Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben) herangezogen. In beiden Patientengruppen zeigten sich zwischen den Behandlungsarmen hinsichtlich des Gesamtüberlebens keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Fast alle Patienten der Safety-Population erlitten unerwünschte Ereignisse. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 58 Prozent (Isavuconazol) bzw. 66 Prozent (Voriconazol) der Patienten auf. Bei den Studienabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse zeigten sich Vorteile für Isavuconazol (14,4 vs. 22,8 Prozent). Bei den nach Systemorganklassen aufgeschlüsselten unerwünschten Ereignissen traten in der Safety-Population Haut-, Augen- und Lebererkrankungen im Isavuconazol-Arm statistisch signifikant seltener auf als im Vergleichsarm. In der myITT-Population zeigte sich lediglich bei den Augenerkrankungen ein Vorteil zugunsten von Isavuconazol. In der Gesamtschau kam der G-BA zu dem Ergebnis, dass insbesondere die Unsicherheiten bei der Eingrenzung der Studienpopulation und der Festlegung der Dosierung – es fehlten Dosisfindungsstudien – keine Quantifizierung des Zusatznutzens von Isavuconazol erlauben.

Für das Anwendungsgebiet Mukormykose lag die einarmige Phase-III-Zulassungsstudie VITAL vor. Sie umfasste eine Teilpopulation von 37 Patienten, bei denen eine Mukormykose nachgewiesen oder wahrscheinlich war. Da der pharmazeutische Unternehmer für 21 Patienten nicht dargelegt hat, warum sie für eine Therapie mit liposomalen Amphotericin B nicht infrage kamen, konnten nur 16 Patienten mit Refraktärität bzw. Intoleranz gegen Amphotericin B herangezogen werden. Bis zum Tag 42 bzw. 84 verstarben sieben dieser Patienten. Als Referenz legte der Hersteller hinsichtlich des Gesamtüberlebens einen historischen Vergleich mit Daten aus insgesamt vier Studien mit unbehandelten Patienten vor. Die gewichtete Gesamtmortalität dieser historischen Kontrollen lag bei 83,4 Prozent. Da der pharmazeutische Unternehmer die Baseline-Charakteristika dieser Kontrollen nicht darlegen konnte, konnte dieser indirekte Vergleich nicht herangezogen werden. Für die Patienten mit gesicherter oder wahrscheinlicher Mukormykose wurden keine gesonderten Safety-Daten vorgelegt. Zusammenfassend bescheinigte der G-BA Isavuconazol auch für die Behandlung der Mukormykose einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Behandlung mit Isavuconazol soll von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung invasiver Mykosen besitzt.