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Ibrutinib

Handelsname: Imbruvica®

Anwendungsgebiet: Behandlung von Patienten mit a) chronischer lymphatischer Leukämie, die vorbehandelt sind oder nicht vorbehandelt sind und eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen, b) Mantelzell-Lymphom oder c) Morbus Waldenström*

Pharmazeutischer Unternehmer: Janssen-Cilag

Beginn des Verfahrens: 01.02.2016

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 21.07.2016

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
1. Chronische lymphatische Leukämie*
a) Vorbehandelte Patienten, für die eine Chemotherapie geeignet ist
Patientenindividuelle, optimierte Chemotherapie nach Maßgabe des Arztes (bevorzugt in Kombination mit Rituximab) Zusatznutzen nicht belegt
b) Vorbehandelte Patienten, für die eine Chemotherapie NICHT geeignet ist
Idelalisib oder Best-Supportive-Care** Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
c) Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, für die eine Chemoimmuntherapie NICHT geeignet ist
Best-Supportive-Care** Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
2. Mantelzell-Lymphom*
Patientenindividuelle, optimierte Therapie nach Maßgabe des Arztes
a) Patienten, für die Temsirolimus geeignet ist Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen
b) Patienten, für die Temsirolimus NICHT geeignet ist Zusatznutzen nicht belegt
3. Morbus Waldenström* Patienten, die vorbehandelt sind, oder Erstlinientherapie bei Patienten, für die eine Chemoimmuntherapie NICHT geeignet ist
Patientenindividuelle optimierte Therapie nach Maßgabe des Arztes unter Beachtung der Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie (Off-Label-Use) Zusatznutzen nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.

Zusammenfassung:

Ibrutinib ist seit November 2014 zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und des Mantelzell-Lymphoms (MCL) in Verkehr. Als Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen (Orphan Drug) galt der Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als belegt. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bewertete ausschließlich das Ausmaß des Zusatznutzens. Für beide Indikationen wurde ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt (Beschluss vom 16.05.2015).

Nachdem der Umsatz von Ibrutinib die gesetzliche Grenze von 50 Millionen Euro innerhalb der letzten 12 Kalendermonate überschritten hat, war eine reguläre Nutzenbewertung durchzuführen. Hierbei wurde berücksichtigt, dass die Zulassung von Ibrutinib zwischenzeitlich erweitert wurde und der Wirkstoff seitdem auch bei Morbus Waldenström (MW) eingesetzt werden darf.

1a) Vorbehandelte Patienten mit CLL, Chemotherapie angezeigt

Die Nutzenbewertung basierte auf der Studie CLL3001 (HELIOS), in der Ibrutinib und Bendamustin/Rituximab (B/R) gegen Placebo und B/R verglichen wurde. Allerdings ist die Kombination aus Ibrutinib und B/R in der Indikation CLL bislang nicht zugelassen. Deshalb konnten die Studienergebnisse nicht berücksichtigt werden. Folglich ist der Zusatznutzen nicht belegt.

1b) Vorbehandelte Patienten mit CLL, Chemotherapie nicht angezeigt

Der Bewertung lag die randomisierte, offene Phase-III-Studie PCYC-1112 (RESONATE) zugrunde, in der bei 391 Patienten Ibrutinib gegen Ofatumumab jeweils add-on zu BSC verglichen wurde. Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein sehr großer Vorteil von Ibrutinib: HR 0,19; p = 0,002. Das Nebenwirkungsprofil war unterschiedlich: Unter Ibrutinib traten insbesondere Diarrhoen auf, unter Ofatumumab dagegen infusionsbedingte Reaktionen.

Obwohl Ofatumumab nicht der zweckmäßigen Vergleichstherapie entspricht, wurden die Studienergebnisse herangezogen, da der Einfluss von Ofatumumab als gering eingeschätzt wurde. Beim Gesamtüberleben war zudem von einer Unterschätzung des Vorteils von Ibrutinib auszugehen. Eine Bewertung der weiteren Endpunkte war aufgrund der Unsicherheiten der Richtung einer möglichen Verzerrung durch die Zugabe von Ofatumumab nicht mit ausreichender Sicherheit möglich. In der Gesamtschau wurde jedoch nicht davon ausgegangen, dass potenzielle Nachteile von Ibrutinib bei Symptomatik und Lebensqualität den großen Vorteil beim Gesamtüberleben aufwiegen. Aufgrund der verbliebenen Unsicherheiten hat der G-BA den Zusatznutzen von Ibrutinib als nicht quantifizierbar bewertet.

1c) Erstlinientherapie von Hochrisiko-CLL-Patienten

Da für die Erstlinientherapie keine Daten vorlagen, wurden die Ergebnisse aus der RESONATE-Studie zu vorbehandelten CLL-Patienten (1b) auf therapienaive Hochrisiko-CLL-Patienten (1c) extrapoliert. Begründet wurde dies insbesondere mit der Bewertung der EMA, die hohe und lang anhaltende Ansprechraten bei vertretbarer Verträglichkeit unabhängig von der Therapielinie bzw. vom Ansprechen auf vorhergegangene Therapien oder von ungünstigen Prognosefaktoren hervorgehoben hat. Zudem zeigte sich in der RESONATE-Studie für Patienten mit einer 17p-Deletion in der Zweitlinientherapie ein signifikanter Überlebensvorteil. Aufgrund der Unsicherheiten hat der G-BA den Zusatznutzen von Ibrutinib als nicht quantifizierbar bewertet.

2) Vorbehandelte Patienten mit MCL

Der Nutzenbewertung lag die offene, randomisierte Phase-III-Studie RAY zugrunde, in der bei 280 Patienten Ibrutinib gegen Temsirolimus verglichen wurde. Vorteile von Ibrutinib zeigten sich beim progressionsfreien Überleben, bei der Zeit bis zur Verschlechterung des Gesundheitszustandes (48 gegenüber 9 Wochen), der Lebensqualität sowie bei den Sicherheitsendpunkten „Zeit bis zum ersten schwerwiegenden unerwünschten Ereignis“ (60 gegenüber 17 Wochen) und „Zeit bis zum ersten schwerwiegenden unerwünschten Ereignis 3/4" (48 gegenüber 2 Wochen). Dem standen keine negativen Effekte gegenüber. Der G-BA hat Ibrutinib deshalb einen beträchtlichen Zusatznutzen für Patienten, für die Temsirolimus die optimierte Therapie darstellt (2a), zuerkannt. Für Patienten, für die Temsirolimus keine oder eine nachrangige Therapieoption darstellt (2b), ist der Zusatznutzen nicht belegt.

3) Vorbehandelte Patienten mit MW und Erstlinientherapie mit MW

Der pharmazeutische Unternehmer hat lediglich einen historischen Vergleich auf Basis nicht kontrollierter Studien und Krankenakten vorgelegt. Aufgrund dieser methodischen Limitation wurde der Vergleich nicht zur Ableitung eines Zusatznutzens herangezogen. Für beide Anwendungsgebiete ist damit ein Zusatznutzen von Ibrutinib nicht belegt.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Ibrutinib soll durch in der Therapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder Mantelzell-Lymphom oder Morbus Waldenström erfahrene Fachärzte (Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie) erfolgen.