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Sofosbuvir/Velpatasvir

Handelsname: Sovaldi®

Anwendungsgebiet: Behandlung der chronischen Hepatitis C*

Pharmazeutischer Unternehmer: Gilead Sciences

Beginn des Verfahrens: 15.07.2016

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 05.01.2017

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
Behandlung der chronischen Hepatitis C* a) Patienten ohne Zirrhose, Genotyp 1
Ledipasvir/Sofosbuvir oder Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Dasabuvir (ggf. plus Ribavirin) Zusatznutzen ist nicht belegt
b) Patienten mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 1
Ledipasvir/Sofosbuvir Zusatznutzen ist nicht belegt
c) Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 2
Sofosbuvir plus Ribavirin Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
d) Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 3
Sofosbuvir plus Ribavirin Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
e) Patienten ohne Zirrhose, Genotyp 4
Ledipasvir/Sofosbuvir oder Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir plus Ribavirin Zusatznutzen ist nicht belegt
f) Patienten mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 4
Ledipasvir/Sofosbuvir Zusatznutzen ist nicht belegt
g) Patienten ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 5 oder Genotyp 6
Ledipasvir/Sofosbuvir Zusatznutzen ist nicht belegt
h) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 1
Ledipasvir/Sofosbuvir plus Ribavirin Zusatznutzen ist nicht belegt
i) Patienten mit dekompensierter Zirrhose, Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6
Best Supportive Care** Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.  ** Als „Best Supportive Care“ wird die Therapie verstanden, die eine bestmögliche, patientenindividuell optimierte, unterstützende Behandlung zur Linderung von Symptomen und Verbesserung der Lebensqualität gewährleistet.


Zusammenfassung:

Sofosbuvir/Velpatasvir ist eine weitere Fixkombination zur Behandlung der chronischen Hepatitis C und seit Juli 2016 verfügbar. Die Nutzenbewertung erfolgte mit folgenden Ergebnissen:

a. Patienten mit Genotyp 1 (ohne Zirrhose):

Der pharmazeutische Unternehmer legte einen nicht adjustierten historischen Vergleich mit Studienarmen aus drei randomisierten kontrollierten Studien (RCT) zu Sofosbuvir/Velpatasvir und fünf RCT zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT) Sofosbuvir/Ledipasvir vor. Da der Vergleich keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigte, ist der Zusatznutzen nicht belegt.

b. Patienten mit Genotyp 1 (mit kompensierter Zirrhose):

Auch hierfür gab es einen nicht adjustierten historischen Vergleich mit Studienarmen aus zwei RCT zu Sofosbuvir/Velpatasvir und drei RCT zu Sofosbuvir/Ledipasvir. Statistisch signifikante Unterschiede bzw. dramatische Effekte gab es nicht, der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

c. Patienten mit Genotyp 2:

Für diese Patientengruppe lag eine Interimsauswertung zum Zeitpunkt 12 Wochen nach Therapiebeginn der offenen RCT ASTRAL-2 mit insgesamt 269 Patienten vor. Im Vergleich zu Sofosbuvir und Ribavirin zeigten sich geringe Vorteile von Sofosbuvir/Velpatasvir hinsichtlich des SVR12 (Sustained Virologic Response, anhaltendes virologisches Ansprechen), das von 99,3 % vs. 93,9 % der Patienten erreicht wurde, sowie bei den relevanten spezifischen unerwünschten Ereignissen Ermüdung, psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen der Haut sowie des Unterhautzellgewebes. Bei den Endpunkten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen und gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF-36) gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) konsentierte einen Anhaltspunkt auf einen geringen Zusatznutzen. Die Aussagesicherheit begründete er mit dem nicht fristgerechten Vorlegen der finalen Studiendaten nach 24 Wochen, die bereits vor Einreichung des Dossiers vorlagen, aber vom pharmazeutischen Unternehmer nicht berichtet wurden.

d. Patienten mit Genotyp 3:

Für Patienten mit Genotyp 3 wurden Interimsdaten der offenen RCT ASTRAL-3 mit 558 Patienten vorgelegt. Im Vergleichsarm wurden die Patienten über 24 Wochen mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelt. Es zeigten sich Vorteile von Sofosbuvir/Velpatasvir hinsichtlich des SVR12, der von 95,3 % vs. 80,4 % der Patienten erreicht wurde. Ein weiterer Vorteil zeigte sich bei Therapieabbrüchen wegen unerwünschten Ereignissen. Der G-BA konsentierte einen Anhaltspunkt auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Die Aussagesicherheit wurde wie für Patienten mit Genotyp 2 mit nicht fristgerechtem Vorlegen der finalen Studiendaten nach 24 Wochen begründet.

e. Patienten mit Genotyp 4 (ohne Zirrhose):

Ein nicht adjustierter historischer Vergleich mit Studienarmen aus zwei RCT zu Sofosbuvir/Velpatasvir und einer RCT zu Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Ribavirin zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede für die Endpunkte Mortalität, SVR12, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen; ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

f. Patienten mit Genotyp 4 (mit kompensierter Zirrhose):

Der pharmazeutische Unternehmer legte lediglich Daten für eine Teilpopulation aus einem Behandlungsarm der RCT ASTRAL-1 zu Sofosbuvir/Velpatasvir ohne Vergleich zu Sofosbuvir/Ledipasvir vor. Ein Zusatznutzen von Sofosbuvir/Velpatasvir gegenüber Sofosbuvir/Ledipasvir ist daher nicht belegt.

g. Patienten mit Genotyp 5 oder Genotyp 6:

Für die Behandlung dieser Patientengruppe wurde auf der Basis von in den schriftlichen und mündlichen Stellungnahmen vorgetragenen Argumenten die zVT gegenüber der ursprünglichen Festlegung (pegyliertes Interferon alfa und Ribavirin) auf Sofosbuvir/Ledipasvir angepasst. Der pharmazeutische Unternehmer legte zur Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir und Rilbivirin lediglich Daten zu einer Teilpopulation aus einem Behandlungsarm der RCT ASTRAL-1 ohne Vergleich zur zVT vor. Ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

h. Patienten mit Genotyp 1 (mit dekompensierter Zirrhose):

Ein nicht adjustierter historischer Vergleich mit Studienarmen aus einer RCT zu Sofosbuvir/Velpatasvir und Ribavirin und zwei RCT zu Sofosbuvir/Ledipasvir und Ribavirin zeigte für die Interventionstherapie lediglich für den Endpunkt Therapieabbrüche wegen unerwünschten Ereignissen einen statistisch signifikanten Vorteil, der jedoch kein dramatisches Ausmaß erreicht. Der Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

i. Patienten mit Genotyp 2 bis 6 (mit dekompensierter Zirrhose):

Der pharmazeutische Unternehmer legte zur Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir und Ribavirin Daten zu einer Teilpopulation aus einem Studienarm der RCT ASTRAL-4 vor, in den lediglich Patienten mit Genotyp 2 bis 4, jedoch keine mit Genotyp 5 oder 6 eingeschlossen waren. Aufgrund der unter Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir erreichten Größenordnung des SVR12 (90 %) wurde trotz des Fehlens von Daten zur zVT Best Supportive Care eine Kausalität mit der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und Ribavirin als medizinisch hinreichend plausibel angesehen, da eine spontane Elimination des Hepatitis-C-Virus ohne antivirale Therapie äußerst unwahrscheinlich ist. Der G-BA leitete daher einen Anhaltspunkt auf einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen ab.

Für Patienten mit HIV-Koinfektion reichte der Hersteller in der schriftlichen Stellungnahme den finalen Studienbericht der einarmigen Studie ASTRAL-5 ein, in die Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 2, 3 und 4 mit einer HIV-Koinfektion eingeschlossen waren. Unter der 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir wurden SVR12-Raten von 91,7 % bis 100 % erreicht. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung des Vorgehens in der klinischen Praxis und der in den schriftlichen und mündlichen Stellungnahmen vorgetragenen Argumente wurden keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsergebnissen von Patienten mit und ohne HIV-Koinfektion gesehen. Daher ist der in den Patientenpopulationen a) bis i) festgestellte Zusatznutzen auch für HIV-koinfizierte Patienten anzunehmen.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir soll nur durch in der Therapie von Patienten mit Hepatitis C erfahrene ...

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... Ärzte erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron war im Rahmen der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir plus direkt wirkender antiviraler Mittel aufgrund potenziell lebensbedrohlicher Fälle von Bradykardie und Herzblock eingeschränkt. Amiodaron sollte nur bei mit Sofosbuvir/Velpatasvir behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden können. Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, Patienten beim Einleiten einer Therapie mit Sofosbuvir/Velpatasvir engmaschig zu überwachen.

Zur Anwendung bei Patienten die mit HCV/HBV koinfiziert sind, liegen keine Daten vor. Bei Patienten, die mit HCV/HBV koinfiziert sind, kann die HCV-Clearance zur verstärkten HBV-Replikation führen. Die HBV-Werte sollten während der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir sowie während des Follow-Ups nach Behandlungsende überwacht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten mit Zirrhose der Child-Pugh-Klasse C nicht untersucht.