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Sitagliptin

Handelsname: Januvia® / Xelevia®

Anwendungsgebiet: Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2*

Pharmazeutischer Unternehmer: MSD SHARP & DOHME

Beginn des Verfahrens: 01.07.2016

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 15.12.2016

Inhalt des Beschlusses:

Indikation zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
Diabetes mellitus Typ 2* a) Sitagliptin, wenn Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist:
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) Zusatznutzen ist nicht belegt
b) Sitagliptin + Metformin, wenn Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt
Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) + Metformin Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
c) Sitagliptin + Sulfonylharnstoff, wenn Sulfonylharnstoff allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt und Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist
Humaninsulin + Sulfonylharnstoff (Glibenclamid oder Glimepirid) Zusatznutzen ist nicht belegt
d) Sitagliptin + Sulfonylharnstoff + Metformin, wenn Zweifachtherapie aus Sulfonylharnstoff + Metformin den Blutzucker nicht ausreichend senken
Humaninsulin + Metformin Zusatznutzen ist nicht belegt
e) Kombination von Sitagliptin + Insulin, wenn die Behandlung mit Insulin allein den Blutzucker nicht ausreichend senkt
Humaninsulin + Metformin Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.


Zusammenfassung:

Sitagliptin ist ein antidiabetischer und blutzuckersenkender Wirkstoff aus der Gruppe der Gliptine, der seit 2007 allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika bei Diabetes mellitus Typ 2 verordnet werden kann. Bei der erstmaligen Nutzenbewertung wurde für die Subgruppen a (Sitagliptin) und b (Sitagliptin + Metformin) jeweils ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen festgestellt (Beschluss vom 01.10.2013). Der Beschluss war aufgrund ausstehender Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit befristet. Nach Ablauf der Befristung erfolgte die Nutzenbewertung erneut.

Diesmal wurde auch die Langzeitstudie TECOS berücksichtigt. Sie zeigte keinen Vor- oder Nachteil von Sitagliptin hinsichtlich der Gesamtmortalität oder kardiovaskulären Morbidität. Beim Endpunkt „Retinopathien“ gab es zwar einen Nachteil, allerdings bei fraglich ausreichender Operationalisierung. Für den Endpunkt „Hospitalisierung wegen Hyperglykämien“ zeigte sich ein Vorteil. Für die Endpunkte „symptomatische Hypoglykämien“ und „schwere Hypoglykämien“ legte der Hersteller keine auswertbaren Daten vor.

Subgruppe a (Sitagliptin)

Der Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen als Ergebnis der ersten Nutzenbewertung beruhte auf Ergebnissen einer Teilpopulation von Patienten mit einer Metformin-Kontraindikation (Kreatininclearance GFR < 60 ml/min). Zwischenzeitlich wurde diese Grenze jedoch auf < 45 ml/min abgesenkt. Daten für die dadurch veränderte relevante Teilpopulation legte der Hersteller erst im Stellungnahmeverfahren vor. Zeitgleich wurde die GFR-Grenze erneut abgesenkt auf < 30 ml/min, wofür aber keine Daten vorgelegt wurden. Der Zusatznutzen von Sitagliptin als Monotherapie ist damit nicht belegt.

Subgruppe b (Sitagliptin + Metformin)

Die Studie Harmony 3 wurde wegen ihrer längeren Studiendauer (156 Wochen gegenüber 30 Wochen in der Studie 803) primär herangezogen. Sie ist eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der die Behandlungsarme Sitagliptin und Glimepirid jeweils add-on zu Metformin betrachtet wurden. Die Dosis von Glimepirid von 2 mg/Tag konnte ab Woche 4 maskiert auf 4 mg/Tag erhöht werden. Im Glimipirid-Arm wurden die Dosisstufen 1, 3, 5 und 6 mg nicht ausgeschöpft. Lediglich beim Endpunkt „Reduktion der symptomatischen Hypoglykämien mit einem Blutzucker ≤ 70 mg/dl“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Sitagliptin + Metformin.

Im Ergebnis stellte der Gemeinsame Bundesausschuss für Sitagliptin + Metformin einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen fest. Hierbei wurde berücksichtigt, dass in der TECOS-Studie für den Endpunkt „Hypoglykämien“ entweder keine adäquaten Operationalisierungen oder gar keine Daten vorlagen, so dass ein bisher gezeigter Vorteil mit diesen Ergebnissen allein nicht bestätigt und nicht widerlegt werden konnte.

Subgruppe c-d

Der pharmazeutische Unternehmer legte keine Studien vor, weshalb der Zusatznutzen nicht belegt ist.

Subgruppe e (Sitagliptin + Insulin)

Die direkt vergleichende Studie P260 war nicht geeignet, um Aussagen zum Zusatznutzen abzuleiten, da die Patienten im Vergleichsarm keine sinnvolle Eskalation ihrer Insulintherapie erhalten haben. Der Zusatznutzen von Sitagliptin + Insulin ist damit nicht belegt.

Der Beschluss ist bis 15.06.2018 befristet. Da die TECOS-Studie aufgrund der Größe und Länge als relevant anzusehen ist und Fragestellungen aus dem Erstbeschluss adressiert, bestehen erneut Unsicherheiten in Bezug auf den festgestellten Zusatznutzen hinsichtlich Hypoglykämien.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation online zur Verfügung: Januvia bzw. Xelevia.

Die Anwendung von DPP4-Inhibitoren wie Sitagliptin wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Die Patienten sollten über charakteristische Symptome einer akuten Pankreatitis informiert und die Therapie ggf. geändert werden.

In einer Stellungnahme der EMA wird hinsichtlich Pankreaskarzinomen in Zusammenhang mit einer DPP4-Inhibitor-basierten Therapie ausgeführt, dass die klinischen Daten zwar nicht auf ein erhöhtes Risiko dieser Substanzen hinweisen, eine abschließende Bewertung des Risikos aufgrund der kurzen Studiendauer und der geringen Fallzahlen jedoch nicht abschließend bewertet werden kann.