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Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir

Handelsname: Vosevi®

Anwendungsgebiet: Behandlung der chronischen Hepatitis C*

Pharmazeutischer Unternehmer: Gilead Sciences

Beginn des Verfahrens: 15.08.2017

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 15.02.2018

Inhalt des Beschlusses:

Zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens
a) DAA-naive Erwachsene ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 1
Ledipasvir/Sofosbuvir Zusatznutzen ist nicht belegt
b) DAA-naive Erwachsene ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 2
Sofosbuvir plus Ribavirin oder Sofosbuvir/Velpatasvir Zusatznutzen ist nicht belegt
c) DAA-naive Erwachsene ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 3
Sofosbuvir plus Ribavirin oder Sofosbuvir/Velpatasvir Zusatznutzen ist nicht belegt
d) DAA-naive Erwachsene ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, Genotyp 4
Ledipasvir/Sofosbuvir Zusatznutzen ist nicht belegt
e) DAA-naive Erwachsene ohne oder mit kompensierter Zirrhose, Genotypen 5 oder 6
Ledipasvir/Sofosbuvir Zusatznutzen ist nicht belegt
f) Erwachsene mit DAA-Vorbehandlung ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
patientenindividuelle Therapie nach Maßgabe des Arztes Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt.

Zusammenfassung:

Die Fixkombination aus Sofosbuvir (SOF), Velpatasvir (VEL) und Voxilaprevir (VOX) kann unabhängig vom Behandlungsstatus pangenotypisch bei Patienten ohne oder mit kompensierter Zirrhose eingesetzt werden. Speziell entwickelt wurde die Kombination für die Salvage-Therapie nach einer Vorbehandlung mit DAA (directly acting antivirals), insbesondere NS5A (Nichtstrukturprotein 5A)-erfahrener Patienten.

Im Rahmen der Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer für DAA-naive Patienten mit Genotyp 1, 4, 5 oder 6 (Subgruppen a, d, e) entweder keine Daten vor, oder es wurden nur Daten aus dem SOF/VEL/VOX-Arm aus der Studie POLARIS-2 ohne einen Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie dargestellt. Deshalb ist ein Zusatznutzen für diese Patienten nicht belegt. Für DAA-naive Patienten mit Genotyp 2 oder 3 (Subgruppen b und c) und für DAA-erfahrene, NS5A-Inhibitor-naive Patienten (Subgruppe f) lagen Daten aus drei offenen randomisierten kontrollierten Studien (POLARIS-2, -3 und -4) mit direkten Vergleichen vor:

Subgruppe b
Die relevante Teilpopulation der Studie POLARIS-2 bestand aus 49 Patienten im Interventionsarm und 40 Patienten im Vergleichsarm. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des SVR12, des SVR24, der schweren Nebenwirkungen, der Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für Patienten mit kompensierter Zirrhose waren keine Daten verfügbar. Ein Zusatznutzen ist daher nicht belegt.

Subgruppe c
Der pharmazeutische Unternehmer legte die Ergebnisse für Teilpopulationen aus den Studien POLARIS-2 und POLARIS-3 vor. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich SVR12-Raten, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse sowie gesundheitsbezogener Lebensqualität im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Für die Endpunkte Übelkeit und Diarrhö zeigte sich bei den Patienten mit kompensierter Zirrhose jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von SOF/VEL/VOX.

Für die Patienten ohne Zirrhose ergab sich aus den in einem Addendum nachbewerteten spezifischen unerwünschten Ereignissen ein Vorteil von SOF/VEL/VOX bei psychiatrischen Erkrankungen. Der G-BA einigte sich darauf, dass sowohl die Nachteile bei den Patienten mit kompensierter Zirrhose als auch die Vorteile bei den Patienten ohne Zirrhose zu unsicher bzw. geringfügig sind, um daraus einen Schaden bzw. einen Zusatznutzen abzuleiten. Der Zusatznutzen wurde daher für alle DAA-naiven Patienten mit Genotyp 3 als nicht belegt eingestuft.

Subgruppe f
Für NS5A-naive Patienten vom Genotyp 1, 2 und 3 hat der pharmazeutische Unternehmer die Studie POLARIS-4 identifiziert, in der eine jeweils 12-wöchige Therapie mit SOF/VEL/VOX mit SOF/VEL verglichen wurde. Im Interventions- bzw. Vergleichsarm wurden 78 bzw. 66 Patienten mit Genotyp 1, 31 bzw. 33 Patienten mit Genotyp 2 und 54 bzw. 52 Patienten mit Genotyp 3 behandelt. Darüber hinaus stellte der pharmazeutische Unternehmer für Genotyp 1 und 4 die Ergebnisse einzelner SOF/VEL/VOX-Arme aus POLARIS-4 und TRILOGY-3 ohne Vergleiche zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Für Genotyp 5 und 6 wurden keine Daten vorgelegt.

Nach Ansicht des G-BA ist SOF/VEL ein für alle Patienten der POLARIS-4 Studie geeigneter Komparator, da laut deutscher Leitlinie für Patienten, die noch nicht mit einem NSA5-Inhibitor vorbehandelt wurden, die Zugabe eines NSA5-Inhibitors grundsätzlich eine Therapieoption in der Re-Therapie ist. Es liegt keine wissenschaftliche Evidenz vor, dass andere in Frage kommende Wirkstoffkombinationen wirksamer wären. Die POLARIS-4-Studie wurde daher für die Nutzenbewertung herangezogen. Die SVR12-Raten lagen für Genotyp 1 und 2 in beiden Studienarmen über 90 %. Für Genotyp 3 zeigte sich beim SVR12 ein statistisch signifikanter Vorteil der Dreifachkombination im Vergleich zu SOF/VEL (96,3 % vs. 84,6 %). Die Subgruppenanalyse zeigte, dass der Vorteil nur bei Patienten mit Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose bestand. Dieser Vorteil wurde aber als zu unsicher angesehen, um daraus einen Zusatznutzen für diese Teilpopulation abzuleiten, da in der Fachinformation zu SOF/VEL für Patienten mit Genotyp 3 und kompensierter Zirrhose darauf hingewiesen wird, dass für diese Patientengruppe die Zugabe von Ribavirin erwogen werden kann. Es ist daher nicht auszuschließen, dass im Komparatorarm für diese Patientenpopulation bei Zugabe von Ribavirin ein besseres Ergebnis erzielt worden wäre.

Für NS5A-erfahrene Patienten legte der pharmazeutische Unternehmer nur die Ergebnisse einzelner Studienarme zu SOF/VEL/VOX aus POLARIS-1 und TRILOGY-3 ohne Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie vor. Gepoolt erreichen aus diesen Studienarmen 96,3 % ein SVR12, die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse liegt bei 1,8 %. Es trat ein Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse (0,4 %) auf. Auch wenn es für NS5A-erfahrene Patienten bislang keine Wirkstoffkombinationen gibt, deren Wirksamkeit in klinisch kontrollierten Studien belegt wurde, sah es der G-BA als nicht sachgerecht an, für diese Patientenpopulation einen Vergleich gegen BSC heranzuziehen. Die Therapie mit SOF/VEL + Ribavirin über 24 Wochen wurde auf der Basis von in vitro-Daten und der Ergebnisse einer klinischen Studie mit therapienaiven Patienten mit Resistenz-assoziierten Varianten für die Behandlung NSA5-erfahrener Patienten zugelassen. Daher wäre ein direkter Vergleich von SOF/VEL/VOX gegen diese Therapieoption wünschenswert gewesen. Der Zusatznutzen ist daher für DAA-erfahrene Patienten nicht belegt.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die Europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir soll nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis C hat.