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Crizotinib

Handelsname: Xalkori®

Anwendungsgebiet: Behandlung des fortgeschrittenen, vorbehandelten Anaplastische Lymphom-Kinase-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms*

Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Deutschland GmbH

Beginn des Verfahrens: 15. November 2012

Beschluss des G-BA: 2. Mai 2013 (zuletzt geändert: 7. Januar 2016)

Inhalt des Beschlusses:

Indikation  zweckmäßige Vergleichstherapie Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens 
Behandlung des fortgeschrittenen, vorbehandelten Anaplastische Lymphom-Kinase-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms*

a) Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist
  • Docetaxel oder
  • Pemetrexed zur Behandlung von Patienten, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist (insbesondere Patienten mit ECOG-Status 0, 1 und ggf. 2)
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
b) Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist
Best-Supportive-Care zur Behandlung von Patienten, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist (insbesondere Patienten mit ECOG-Status 4, 3 und ggf. 2) Zusatznutzen ist nicht belegt

* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.


Zusammenfassung:

Die Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) erfolgte differenziert nach Allgemeinzustand und Therapieoption der Patienten. Die Phase-III-Studie – eine unverblindete, randomisierte Studie – vergleicht in 21 Ländern Crizotinib (173 Patienten) gegen Chemotherapie (174 Patienten). Da sie noch nicht abgeschlossen war, bewertete der G-BA Daten aus einer Zwischenanalyse von 2012 sowie im Stellungnahmeverfahren nachgereichte Daten.

Ein signifikanter Vorteil von Crizotinib zeigte sich für die Symptome Müdigkeit, Schmerzen, Atemnot und Appetitverlust sowie für die Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik und für die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Eine zeitadjustierte Analyse der Nebenwirkungen ergab einen Nachteil bei den unerwünschten Ereignissen Diarrhoe, Erbrechen und Sehstörungen, dagegen einen Vorteil bei Erkrankungen der Haut. Im Gesamtüberleben konnte kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gezeigt werden. Da durch einen hohen Anteil von Cross-over-Patienten (62 Prozent wechselten nach Tumorprogression aus der Kontrollgruppe in die Crizotinib-Behandlungsgruppe) Überlebensunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen nicht mehr valide bewertet werden konnten, führte dies zu keiner Änderung der Bewertung.

Die Bewertung des G-BA stützt sich maßgeblich auf den signifikanten Vorteil in der Lebensqualität und auf die spürbare Linderung der Symptome. Die Nebenwirkungen sind nicht schwerwiegend und bilden sich nicht in einer Verschlechterung der Lebensqualität ab, so dass keine Abwertung des Zusatznutzens resultiert.

In der Gesamtschau bewertete der G-BA die Ergebnisse als für die Patienten spürbare Linderung der Erkrankung und somit als einen beträchtlichen Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber Chemotherapie. Da das Verzerrungspotenzial der Studie aufgrund des nicht verblindeten Studiendesigns und des hohen Anteils von Cross-over-Patienten als hoch eingeschätzt wurde, wurde die Aussagesicherheit lediglich in die Kategorie Anhaltspunkt eingestuft.

Der pharmazeutische Unternehmer legte keine Studien vor, die Aussagen zum Zusatznutzen für Patienten erlauben, bei denen eine Chemotherapie nicht angezeigt ist. Ein Zusatznutzen von Crizotinib gegenüber Best-Supportive-Care ist daher für diese Patientengruppe nicht belegt.

Die Geltungsdauer des Beschlusses wurde vor dem Hintergrund der bedingten Zulassung zunächst auf zwei Jahre befristet. 2015 beantragte der Hersteller vor dem Hintergrund einer zwischenzeitlich erfolgten Verlängerung der Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“ eine Verlängerung der Befristung für die Zweitlinienbewertung. Mit Beschluss vom 16. April 2015 wurde die Geltungsdauer des Beschlusses bis 1. April 2016 verlängert.

Mit Beschluss vom 7. Januar 2016 wurde die Frist erneut verlängert, und zwar bis 1. Juli 2016. Das liegt daran, dass die finale Auswertung zum Gesamtüberleben erst spätestens März 2016 erwartet wird.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Behandlung mit Crizotinib sollte durch einen Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln hat (Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie oder Facharzt für Innere Medizin und Pneumologie oder Facharzt für Lungenheilkunde sowie weitere an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärzte aus anderen Fachgruppen) veranlasst und begleitet werden oder auf Beschluss einer interdisziplinären Tumorkonferenz hin verordnet werden.

Vom zugelassenen Anwendungsgebiet umfasst sind Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sowie Patienten mit ALK-positivem NSCLC mit Nicht-Adenokarzinom-Histologie. Für diese Patientengruppen liegen nur begrenzt Informationen zur Beurteilung der Therapie mit Crizotinib vor.

Entsprechend der Anforderungen an die Aktivitäten zur Risikominimierung im EPAR muss vom pharmazeutischen Unternehmer den Ärzten ein Informationspaket zur Verfügung gestellt werden, dass Sicherheitsinformationen in Bezug auf QTc-Verlängerungen, Sehstörungen sowie CYP3A4-abhängige Wechselwirkungen enthält. Zudem ist jedem Patienten Informationsmaterial und ein Patienten-Notfallausweis zu übergegeben.

Crizotinib wurde von der EMA unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass der pharmazeutische Unternehmer die Ergebnisse der Studie vorlegen muss, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Crizotinib im Vergleich zu anderen Chemotherapien verglichen wird. Des Weiteren sind auch aktualisierte Ergebnisse der beiden einarmigen Studien der Zulassungsbehörde einzureichen, darunter insbesondere Daten zur Sicherheit, zum Überleben und zum Zeitraum, in dem sich die Erkrankung nicht verschlimmert.