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Glycerolphenylbutyrat

Handelsname: Ravicti®

Anwendungsgebiet: Zusatztherapie bei Kindern ab zwei Monaten und Erwachsenen mit Harnstoffzyklusstörungen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können

Pharmazeutischer Unternehmer: Swedish Orphan Biovitrum

Beginn des Verfahrens: 01.03.2018

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 16.08.2018

Zusammenfassung des Beschlusses:

Glycerolphenylbutyrat ist seit März 2018 als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ab zwei Monaten mit Harnstoffzyklusstörungen, die durch diätetische Eiweißrestriktion und/oder Aminosäurensubstitution allein nicht behandelt werden können, in Verkehr. Der Wirkstoff wurde als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens (Orphan Drug) zugelassen, weshalb der medizinische Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als belegt gilt. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bewertet ausschließlich das Ausmaß des Zusatznutzens auf Grundlage der in den Zulassungsstudien vom pharmazeutischen Unternehmer gewählten Vergleichstherapie.

Die Nutzenbewertung erfolgte auf Grundlage der vierwöchigen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelt verblindeten Cross-over-Studien der Phase III (HPN-100-006). Die pivotale Studie HPN-100-006 wurde im zweiarmigen Parallelgruppendesign zur Ermittlung der Wirksamkeit und Sicherheit von Glycerolphenylbutyrat im Vergleich zu Natriumphenylbutyrat bei Patienten ab 18 Jahren mit Harnstoffzyklusstörungen durchgeführt. Nach Abschluss dieser Studie konnten die Patienten in eine Open-label-Extensionsstudie mit einer Beobachtungsdauer von 12 Monaten wechseln (einarmige Beobachtungsstudie HPN-100-007). Die Behandlung erfolgte mit Glycerolphenylbutyrat bzw. Natriumphenylbutyrat zulassungskonform als Zusatztherapie zur diätischen Eiweißrestriktion und Aminosäurensubstitution. Der primäre Endpunkt der Studie war die „24-Stunden-AUC-Ammoniakkonzentration im Blut“ zum Ende der jeweiligen Behandlungsperiode (Woche 2 und 4). Darüber hinaus wurden Endpunkte der Kategorie Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben.

Die Ergebnisse des pivotalen RCT zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat und Natriumphenylbutyrat. So zeigte sich in der Kategorie Morbidität sowohl für den Endpunkt 24-Stunden-AUC-Ammoniakkonzentration im Blut als auch für den Endpunkt hyperammonämische Krisen kein Unterschied. Aufgrund der geringen Anzahl der in der Studie aufgetretenen hyperammonämischen Krisen war die Relevanz dieser Effekte nicht abschätzbar. In der Studie wurde die Lebensqualität in der RCT ausschließlich zu Baseline erhoben, sodass sich keine vergleichenden Aussagen daraus ableiten ließen. Aus den Daten zu den Nebenwirkungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.

Neben der RCT wurden zusätzlich einarmige supportive Studien eingereicht, die Patienten im Alter von 29 Tagen bis 18 Jahren einschlossen. Anhand der in den supportiven Studien (u.a. in der Verlängerung der RCT) erhobenen Daten zur Morbidität (24-Stunden-AUC-Ammoniakkonzentration im Blut) und Lebensqualität ließ sich das Ausmaß des Zusatznutzens aufgrund des fehlenden Vergleichs nicht beurteilen. Darüber hinaus hatte der pharmazeutische Unternehmer einen „historischen Vergleich“ vorgelegt, der aufgrund methodischer Limitationen und fehlendem dramatischen Effekt nicht herangezogen werden konnte.

Hinsichtlich der Bewertung des Endpunkts Nebenwirkungen bestanden aufgrund der heterogenen einarmigen Studien und der begrenzten Expositionsdauer gegenüber Glycerolphenylbutyrat Unsicherheiten hinsichtlich der Interpretation der Sicherheitsendpunkte. Vor diesem Hintergrund hat der G-BA den Zusatznutzen von Glycerolphenylbutyrat als Zusatztherapie bei Kindern ab zwei Monaten und Erwachsenen mit Harnstoffzyklusstörungen als nicht quantifizierbar eingestuft.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Glycerolphenylbutyrat soll nur durch in der Diagnose und Behandlung von Harnstoffzyklusstörungen erfahrene Ärzte erfolgen.