Vemurafenib

Handelsname: Zelboraf^®

Anwendungsgebiet: Behandlung von Erwachsenen mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom*

Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Pharma AG

Beginn des Verfahrens: 15. September 2013

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses: 6. März 2014

Inhalt des Beschlusses:

_{* Das zugelassene Anwendungsgebiet ist zusammenfassend dargestellt. Verbindlich sind die Angaben der Fachinformation.}

Zusammenfassung:

In seinem ersten Beschluss zu Vemurafenib hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) 2012 einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Dacarbazin festgestellt. Vor dem Hintergrund einer Auflage der europäischen Zulassungsbehörde, kurzfristig aktualisierte Daten bezüglich der Überlebensanalysen nachzuliefern, wurde der Beschluss damals auf ein Jahr befristet. Beschluss vom 6. September 2012

Bei seiner erneuten Bewertung hat der G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie – wie schon im ersten Verfahren – den bislang in dieser Indikation als Therapiestandard geltenden Wirkstoff Dacarbazin festgelegt. Zur Nutzenbewertung lag erneut die Zulassungsstudie BRIM3 vor, in der Vemurafenib gegen Dacarbazin verglichen wurde. Die Studie wurde aufgrund der positiven Ergebnisse bei der Zwischenauswertung bereits nach einem Jahr vorzeitig beendet. Danach hatten die Patienten des Dacarbazin-Arms die Möglichkeit eines Cross-Over in den Vemurafenib-Arm.

Auswertungen der Folgebeobachtung wurden zunächst an zwei weiteren Zeitpunkten vorgenommen; im aktuellen Dossier wurden zusätzliche Daten zu zwei späteren Zeitpunkten vorgelegt. Zu allen Auswertungszeitpunkten zeigte Vemurafenib trotz des Cross-Over eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens. Dem stehen schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gegenüber (u.a. Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes wie Pruritus und Lichtempfindlichkeitsreaktionen sowie maligne Neoplasien der Haut und der Schleimhäute).

Nach Ansicht des G-BA ist der Zusatznutzen von Vemurafenib für den Endpunkt „Verlängerung der Überlebenszeit“ als beträchtlich einzustufen. Die Qualität der unerwünschten Ereignisse wird zwar als für Patienten bedeutend, aber nicht als derart schwerwiegend eingeschätzt, dass in der Abwägung zum Ausmaß des Zusatznutzens eine Herabstufung sachgerecht wäre. In dem aktuell vorgelegten Dossier sind keine verwertbaren neuen Daten enthalten, da sich mit jedem weiteren Datenschnitt das Verzerrungspotential vergrößert. Die neu vorgelegten Daten haben somit keine Auswirkungen auf die Bewertung.

In der Gesamtschau sieht der G-BA für Vemurafenib nach wie vor einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen. Auf eine erneute Befristung des Beschlusses wurde verzichtet.

Hinweise für die Praxis

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung:

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation auf ihrer Internetseite zur Verfügung.

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Vemurafenib soll nur durch in der Therapie von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom erfahrene Fachärzte erfolgen (Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie, Fachärzte für Dermatologie, weitere an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärzte anderer Fachgruppen).

Aufgrund der für Vemurafenib in der Fachinformation vorgeschriebenen umfangreichen besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, die unerwünschte Reaktionen an verschiedenen Organsystemen betreffen (Überempfindlichkeitsreaktionen, dermatologische Reaktionen, QT-Verlängerung, ophthalmologische Reaktionen, Auftreten von kutanen und nicht-kutanen Plattenepithelkarzinomen sowie von neuen primären Melanomen, Leberschädigungen und -funktionsstörungen, Nierenfunktionsstörungen sowie Photosensibilität), soll bei der Behandlung mit Vemurafenib durch den behandelnden Arzt eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und Mitbetreuung mit weiteren Fachärzten koordiniert werden.

Bevor mit der Anwendung von Vemurafenib begonnen wird, muss bei den Patienten ein bestätigter BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus vorliegen. Der Nachweis dieser Mutation muss durch einen validierten, hochsensitiven Test erfolgen.

In der BRIM3-Studie wurden vorwiegend Patienten mit BRAF-V600E-Mutation untersucht. Für Patienten mit nicht-BRAF-V600E-Mutation liegen bislang nur unzureichend Daten vor. Des Weiteren wurden in der Studie BRIM3 gemäß den Einschlusskriterien nur nicht mit einer medikamentösen antineoplastischen Therapie vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom (nicht resezierbares Stadium IIIc oder Stadium IV gemäß der American Joint Committee on Cancer (AJCC)-Klassifikation) untersucht. Bereits medikamentös antineoplastisch vorbehandelte Patienten, Patienten mit nicht resezierbaren Melanomen der Stadien I bis IIIb sowie Patienten mit metastasierten aber resezierbaren Melanomen wurden nicht untersucht. Für Patienten mit R0-reseziertem Primärtumor und resezierbaren solitären Metastasen kommt grundsätzlich eine Therapieoption mit kurativer Zielsetzung infrage.

Die genannten Patientengruppen sind vom zugelassenen Anwendungsgebiet umfasst. Da diese jedoch in der Studie BRIM3 nicht bzw. nur unzureichend untersucht wurden, liegen keine ausreichenden Daten zur Beurteilung des Zusatznutzens von Vemurafenib für diese Patienten vor.